Dermatite atopica moderata-grave negli adolescenti: risultati positivi di fase 3 per dupilumab

Presentati i risultati di uno studio clinico registrativo di fase 3 di dupilumab nei pazienti adolescenti (12-17 anni) con dermatite atopica moderata grave non adeguatamente controllata con terapie topiche o per i quali questi trattamenti erano sconsigliati dallo specialista. Dupilumab in monoterapia ha migliorato significativamente segni e sintomi della dermatite atopica e alcuni indicatori della qualità di vita in questi pazienti 

I dati sono stati presentati nel corso del 27° Congresso della European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), che si è tenuto a Parigi dal 12 al 15 settembre. 

Continua a esserci un significativo bisogno clinico non soddisfatto per gli adolescenti con dermatite atopica moderata-grave, che non può essere controllata con trattamenti topici. Non esistono, a oggi, terapie biologiche sistemiche approvate per questi pazienti. Infatti, dupilumab è al momento autorizzato negli Stati Uniti, in Giappone, nell’Unione Europea e, dal 7 settembre, anche in Italia, per i pazienti adulti affetti da dermatite atopica moderata-grave.

I risultati presentati all’EADV saranno inclusi nei dossier registrativi che verranno sottoposti alle autorità regolatorie per l’utilizzo in adolescenti tra i 12 e i 17 anni.

"I pazienti adolescenti con forme moderate-gravi di dermatite atopica non controllata sono a oggi in balìa di un prurito intenso e incessante e dolorose lesioni cutanee, poiché sono disponibili solo opzioni di trattamento limitate," afferma Amy S. Paller, Direttore del Centro di Ricerca sulle patologie della cute della Northwestern University e sperimentatore principale dello studio. "I risultati che abbiamo presentato mostrano le potenzialità del trattamento con dupilumab per gli adolescenti con dermatite atopica moderata-grave, non solo nel pulire la cute dalle lesioni e nel ridurre il prurito, ma anche nel migliorare alcuni aspetti della qualità di vita, importanti per i ragazzi che devono affrontare questi sintomi insopportabili."

I risultati presentati all’EADV

L’endpoint co-primario, escludendo gli Stati Uniti, era un miglioramento del 75% sulla scala Eczema Area and Severity Index (EASI 75, che misura estensione e gravità della malattia) a 16 settimane. Negli Stati Uniti, l’endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiunge un punteggio IGA (Investigator's Global Assessment) pari a 0 (clear skin, cute priva di lesioni) oppure a 1 (almost clear skin, cute quasi priva di lesioni). Rispetto a questi endpoint, i risultati hanno mostrato che:

• il 41,5% dei pazienti trattati con dupilumab ogni due settimane e il 38% dei pazienti trattati con dupilumab ogni quattro settimane hanno raggiunto un miglioramento delle lesioni pari o maggiore al 75% (EASI-75) rispetto all’8% del gruppo placebo (p < 0,001);

• il 24% dei pazienti trattati con dupilumab ogni due settimane a diverso dosaggio in base al peso corporeo (200 mg o 300 mg) e il 18% dei pazienti trattati con dupilumab a dosaggio fisso ogni quattro settimane (300 mg) hanno raggiunto l'endpoint primario – clear skin o almost-clear skin (IGA, punteggio di 0 o 1) – rispetto al 2% con placebo (p<0,001);

• si è registrato un miglioramento percentuale medio nel punteggio EASI del 66% dal basale nel gruppo trattato con dupilumab ogni due settimane e del 65% nel gruppo trattato con dupilumab ogni quattro settimane rispetto al 24% del gruppo placebo (p<0,001);

• si è registrato un miglioramento percentuale medio sulla scala di misurazione del prurito (NRS - numerical rating scale) del 48% dal basale nel gruppo trattato con dupilumab ogni due settimane e del 45,5% nel gruppo trattato con dupilumab ogni quattro settimane, rispetto al 19% del gruppo placebo (p<0,001).

Inoltre, a 16 settimane, rispetto agli ulteriori endpoint secondari, si è rilevato che:

• la maggior parte dei pazienti trattati con dupilumab (il 61% dei pazienti trattati ogni due settimane e il 55% dei pazienti trattati ogni quattro settimane) hanno raggiunto almeno il 50% di miglioramento sulla scala EASI (EASI-50) rispetto al 13% con placebo (p<0,001);

• si è registrato un miglioramento medio percentuale dal basale sulla scala SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) – un indice che combina la valutazione dell’estensione e della gravità delle lesioni cutanee con i sintomi riferiti dai pazienti, come prurito e mancanza di sonno – del 52% nel gruppo trattato con dupilumab ogni due settimane e del 47,5% in quello trattato ogni quattro settimane, rispetto al 18% del gruppo placebo (p<0,001);

• Prurito: il 49% dei pazienti trattati con dupilumab ogni due settimane e il 39% dei pazienti trattati con dupilumab ogni quattro settimane hanno ottenuto un miglioramento di almeno 3 punti sulla scala che misura i picchi di prurito (pp-NRS - peak pruritus numerical rating scale), rispetto al 9% con placebo (p<0,0001). All’inizio dello studio, i pazienti avevano riferito un punteggio medio del prurito pari a 7,6 su 10 sulla scala pp-NRS.

• Qualità di vita e sintomi riferiti dai pazienti: i pazienti trattati con dupilumab ogni due settimane o ogni quattro settimane hanno ottenuto un miglioramento significativo degli indicatori della qualità di vita misurati dall’indice CDLQI (Children’s Dermatology Life Quality Index) e dei sintomi riferiti dai pazienti misurati dalla scala POEM (Patient-Oriented Eczema Measure) rispetto a placebo (p<0,001).

Inoltre, durante il periodo di trattamento di 16 settimane, il 59% dei pazienti nel gruppo placebo ha utilizzato trattamenti d’emergenza rispetto al 21% dei pazienti trattati con dupilumab ogni due settimane e al 32,5% dei pazienti trattati con dupilumab ogni quattro settimane.

La percentuale complessiva di eventi avversi è stata del 72% per dupilumab ogni due settimane, 64% per dupilumab ogni quattro settimane e 69% per placebo. Gli eventi avversi osservati con una frequenza maggiore nel trattamento con dupilumab includono reazioni nel sito di iniezione (8,5% con dupilumab ogni due settimane, 6% con dupilumab ogni quattro settimane, 3,5% con placebo) e congiuntivite (10% con dupilumab ogni due settimane, 11% con dupilumab ogni quattro settimane, 5% con placebo). Le infezioni cutanee sono state numericamente inferiori nei gruppi trattati con dupilumab (11% con dupilumab ogni due settimane, 13% con dupilumab ogni quattro settimane, 20% con placebo). La sicurezza e l'efficacia di dupilumab in soggetti adolescenti con dermatite atopica sono ancora in corso di valutazione da parte delle autorità regolatorie.　

Lo studio clinico in pazienti adolescenti

Lo studio registrativo di fase 3, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di dupilumab in monoterapia in pazienti adolescenti affetti da dermatite atopica moderata-grave, è il primo studio di fase 3 su un farmaco biologico in questa popolazione di pazienti. Lo studio ha coinvolto 251 soggetti tra i 12 e i 17 anni con dermatite atopica moderata-grave non adeguatamente controllata con farmaci topici oppure per i quali i trattamenti topici erano sconsigliati dallo specialista.

I pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi di trattamento per il periodo di controllo di 16 settimane: il primo gruppo è stato trattato con una dose di dupilumab da 200 mg o 300 mg a seconda del peso corporeo (con una dose iniziale di 400 mg e 600 mg rispettivamente) somministrata per iniezione sottocutanea ogni due settimane. Il secondo gruppo è stato trattato con una dose di dupilumab da 300 mg per iniezione sottocutanea ogni quattro settimane (con una dose iniziale da 600 mg), e il terzo gruppo con placebo ogni due settimane. Non era consentito l’uso di corticosteroidi topici, salvo che il paziente non avesse una grave riacutizzazione e avesse necessità di un trattamento d’emergenza. 

Gli endpoint co-primari al di fuori degli Stati Uniti e uno dei principali endpoint secondari negli Stati Uniti era la percentuale di pazienti che ha ottenuto, a 16 settimane dall’inizio del trattamento, un miglioramento delle manifestazioni cutanee pari o superiore al 75% come misurato dall’indice EASI-75, che misura l’estensione e la gravità della malattia. Negli Stati Uniti, l’endpoint primario dello studio era la percentuale di pazienti con indice IGA pari a 0 o 1, alla settimana 16. L’indice IGA ha 5 livelli, da 0 (cute priva di lesioni) a 4 (grave) e misura la gravità complessiva delle lesioni cutanee.Nello studio, il 92% dei pazienti era affetto anche da almeno una patologia atopica o allergica concomitante, tra cui: il 66% rinite allergica, il 61% allergia alimentare, il 54% asma, il 29% orticaria e il 23% congiuntivite allergica.

La dermatite atopica moderata-grave

La dermatite atopica è una patologia infiammatoria cronica, con sintomi che si manifestano spesso come rash cutanei.,,, La forma da moderata a grave è caratterizzata da lesioni cutanee che possono coprire la maggior parte del corpo e che possono essere accompagnate da prurito intenso e persistente, secchezza, screpolature, arrossamenti e lesioni della cute, a volte accompagnate da essudazione superficiale. Il prurito è uno dei sintomi più difficili da sopportare per i pazienti e può essere debilitante.

Dupilumab

Dupilumab inibisce contemporaneamente l’attività delle interleuchine IL-4 e IL-13, che contribuiscono in maniera importante all'infiammazione allergica di tipo 2, una risposta allergica sistemica che gioca un ruolo chiave nella dermatite atopica da moderata a grave.

Nel 2016, la FDA ha designato dupilumab breakthrough therapy per il trattamento della dermatite atopica moderata-grave (in pazienti dai 12 ai 17 anni di età) e grave (in pazienti da 6 mesi a 11 anni di età) non adeguatamente controllata con farmaci topici. Dupilumab è attualmente approvato negli Stati per il trattamento di adulti con dermatite atopica da moderata a grave non controllata adeguatamente con terapie topiche oppure quando queste non siano raccomandate. È anche approvato nell’Unione Europea da settembre 2017 per il trattamento di adulti con dermatite atopica da moderata a grave candidati alla terapia sistemica. 

Per quanto riguarda l’Italia, è stata pubblicata in Gazzetta Ufficiale, il 7 settembre 2018, la Determina che ne autorizza la commercializzazione nel nostro Paese, dove è rimborsato per il trattamento della dermatite atopica grave in pazienti adulti per i quali il trattamento con ciclosporina risulta essere controindicato, inefficace o non tollerato. 

Dupilumab è anche autorizzato in altri Paesi, come Canada e Giappone nel mondo per l’utilizzo in determinati pazienti con dermatite atopica da moderata a grave. A oggi, sono oltre 50.000 le persone in trattamento con dupilumab nel mondo. 

L’infiammazione di tipo 2 nella dermatite atopica

Grazie ai progressi scientifici nello studio della biologia delle patologie immunitarie o immuno-mediate, oggi sappiamo che un particolare tipo di infiammazione, chiamata infiammazione di tipo 2, è tra le cause alla base della dermatite atopica. Il sistema immunitario comprende diverse cellule e proteine di segnalazione, incluse le interleuchine. L'interleuchina-4 (IL-4) e l'interleuchina-13 (IL-13) sono fattori chiave dell'infiammazione allergica di tipo 2 nella dermatite atopica, nonché in una serie di altre malattie allergiche o atopiche.8

Il programma di sviluppo clinico di dupilumab

Sanofi e Regeneron stanno studiando dupilumab in un ampio programma di sviluppo clinico in diverse patologie scatenate da un’infiammazione di tipo 2, tra cui l’asma (fase 3), la dermatite atopica pediatrica (fase 3, da 6 mesi a 11 anni di età), la poliposi nasale (fase 3), l’esofagite eosinofila (fase 3) e l’allergia da fieno (fase 2).

Sono inoltre in programma altri studi nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e nelle allergie alimentari (inclusa quella alle arachidi). Questi utilizzi potenziali di dupilumab sono in fase di sperimentazione e la sicurezza e l'efficacia non sono state pienamente valutate da alcuna autorità regolatoria. Dupilumab è sviluppato congiuntamente da Regeneron e Sanofi sulla base di un accordo di collaborazione a livello mondiale.